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在刘云离开宜昌回到明珠后十天，日军开始进攻宜昌了。
为进攻长江中下游重镇宜昌，日军第十一军拟订出两个阶段的详细的作战方案：第一阶段，向鄂北发动猛烈进攻，歼灭中国第五战区主力于随县、襄阳以北地区，尔后将汉水以西的中国军队向宜昌压缩并歼灭之。
兵力部署是：第三师团配属第四十师团的三个步兵大队、一个山炮大队和第三十四师团的两个步兵大队，由豫南的信阳与明港间出动，折向鄂北的随县与襄阳之间，进攻白河地区以及白河以南的樊城，与第十三师团会合，切断中国第五战区主力向北的退路。
第十三师团，配属第十五师团的四个步兵大队以及第二十二师团的三个步兵大队和一个山炮大队，沿大洪山以西汉水东岸北上，迂回包围樊城一带的中国第五战区主力，与第三师团协同作战。
第三十九师团，配属第六师团的三个步兵大队和一个山炮大队，在随县正面展开，从中路向枣阳进攻，与第三、第十三师团协同，歼灭包围圈里的中国第五战区的第十一集团军。
第二阶段，第三师团从鄂北的襄阳、宜城之间汉水的弯曲处渡河，南下当阳，切断中国军队的退路；第三十九师团于宜城附近渡河，南下荆门，对宜昌构成包围之势；第十三师团在宜昌以东的沙洋镇附近渡河，西进河溶地区，伺机攻击宜昌。
战争开始后，日军第十三师团配战车20余辆、飞机40余架，由钟祥北进，向中国第三十三集团军阵地攻击。守军利用地形与敌激战。
至8日，日军先后攻占长寿店、田家集、丰乐、张家集、新野。
此时，第二十九集团军向敌之侧背猛击，第四十一军也堵击日军北进。
在信阳方面，日军第三师团、第四十师之一部击退刘汝明第六十八军及池峰城第三十军各一部，攻陷明港、狮子桥及小林店，至7日，又攻陷桐柏、唐河县城，并向枣阳进发。
第三十一、第二集团军和李仙洲的第九十二军分路向日军侧击、尾追，8日收复唐河，9日收复新野。
在随县方面，敌第三十九、第六师团之一旅待两翼包围完成，开始向第十一集团军阵地攻击，先后陷高城、安居。第十一集团军主力转移至枣阳附近。
这时，唐县正面之敌大举进攻，并以战车由两翼包围。
此时枣襄公路被切断，中国军队从枣阳突出包围圈，留一七三师师长钟毅持久抗敌，掩护主力向唐白河西岸转进。
至8日，日军攻占随阳店、吴家店，并冲入枣阳，与第一七三师激战。该师寡不敌众，且战且退，节节抵抗。
师长钟毅以下大部分在新野县境壮烈殉国，而主力部队却安全撤出日军大包围圈转入外线。
之后，各路日军会师唐白河畔。
此时外翼部队反将日军左右两翼压迫于中央地区，将敌大部反包围于襄东平原地区。第五战区也转入攻势，令第二、第三十一集团军与第九十二师由北向南，第三十三、第二十九集团军由南向北，第三十九、第七十五军由西向东进攻，并以第九十四军进出汉宜路，深入京山、皂市、应城、云梦攻击敌后方联络线，同时鄂东游击部队第七军占领平汉路上的鸡公山、李家寨与柳林车站各据点。
接着，第三十一集团军克服枣阳。此役毙伤敌2.5万人以上，缴获炮60余门，马2000余匹，战车70余辆，汽车400余辆，及其他战利品不计其数。
其时，第三十三集团军总司令张自忠，为歼灭退却之敌，亲率总司令部特务营与七十四师主力，赶至南瓜店堵截，适敌大股转回，反攻枣阳并反击张自忠截击部队，张军因兵力薄弱，直到所部伤亡殆尽，张亦重伤阵亡。
日军再占枣阳。
第五战区部队撤向唐白河西岸，于新野、唐河地区集结。日军重占枣阳后，于襄河东岸集中，拟进攻宜昌。
此时由东北抽调第四师团接替襄河以东的防务，以第三、第三十九师团由襄阳、宜城分别渡河，6月上旬陷襄阳，继占南漳。
日军第六、十三师团则在汉宜路由汨口、沙岸分渡襄河，与南下之敌会合，向中国军队进攻，连陷荆门、江陵，进迫宜昌。
国军节节西退，溃不成军，14日放弃宜昌，改取外线态势，于宜昌、当阳、随县、枣阳以北地区布防，监视敌人。
日军占领宜昌。
这次会战，日军虽占有宜昌，然而始终没有捕捉到中国军队的主力，也未能解除襄樊和大洪山地区对武汉的威胁。
